Randomizovano kliničko ispitivanje DIAN-TU-001
Alchajmerovu bolest (AD) karakteriše pojava progresivnih neuropatoloških promena godinama pre pojavljivanja kliničkih simptoma. Ključne patofiziološke karakteristike uključuju nakupljanje i agregaciju ekstracelularnog amiloida-β (Aβ) – intracelularne neurofibrilarne formacije nalik klupku sastavljene od hiperfosforilisanog tau proteina, neuroinflamaciju, sinaptičku toksičnost i smrt neurona. Dominantno nasleđeni AD (DIAD) nastaje usled mutacija u genima APP, PSEN1 ili PSEN2, pri čemu nosioci ovih mutacija razvijaju kognitivno oštećenje u predvidivo mladoj dobi.
U okviru 2/3 faze placebo-kontrolisane, dvostruko slepe, randomizovane kliničke studije, istraživana su dva monoklonska antitela imunoglobulina G1 usmerena protiv amiloida: gantenerumab cilja Aβ fibrile i pokreće uklanjanje plakova aktivacijom mikroglialne fagocitoze posredovane Fc γ-receptorom, dok se solanezumab vezuje za rastvorljive oblike Aβ, potencijalno smanjujući njihovu sinaptičku toksičnost. Iako jasne kliničke koristi nisu utvrđene, nađeno je dozno zavisno smanjenje opterećenja amiloidom mereno pozitronskom emisionom tomografijom (PET) za gantenerumab, i značajno povećanje Aβ42 u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) za solanezumab.
Iako je još uvek diskutabilna klinička korist prilikom ciljanja Aβ kod simptomatskog AD, nedavna ispitivanja su pokazala da antiamiloidna terapija dovodi do usporavanja kliničkog pogoršanja kod sporadičnog AD (sAD), što je dovelo do odobrenja regulatornih agencija (FDA, EMA) za lecanemab. Uzimajući u obzir uspešno angažovanje ciljeva za obe intervencije u okviru DIAN-TU-001 ispitivanja, istražili smo efekte oba leka na markere AD patologije, uzimajući u obzir njihove specifične mehanizme delovanja na različite oblike amiloida, istražujući longitudinalne efekte gantenerumaba i solanezumaba na CSF i plazmatske nivoe neurogranina, sTREM2, YKL-40, GFAP i NfL.
Studija DIAN-TU-001 vođena je kao dvostruko slepa, placebo-kontrolisana, randomizovana klinička studija faze 3, koja je trajala od decembra 2012. do novembra 2019. godine, obuhvatajući 25 lokacija u 7 zemalja. Kvalifikovani učesnici su testirani su na prisustvo DIAD genskih varijacija pomoću amplifikacije zasnovane na reakciji lančane polimeraze i naknadnog Sangerovog sekvenciranja. Početni klinički status učesnika određen je korišćenjem instrumenta za faziranje demencije – Clinical Dementia Rating (CDR [Knight ADRC]), pri čemu su učesnici grupisani kao kognitivno očuvani (CDR 0), sa veoma blagom demencijom (CDR 0.5), ili blagom demencijom (CDR 1). Administracija leka trajala je 4 godine, sa raspodelom učesnika u razmeri 3:1 na lek ili placebo, sa povećanjem doze na sredini ispitivanja na maksimalnu dozu od 1200 mg za gantenerumab i 1600 mg za solanezumab.
Uzorkovanje i analiza biomarkera u tečnostima, zbog limitirane dostupnosti uzoraka, bilo je ograničeno na relevantne “downstream”biomarkere povezane sa patologijom Alchajmerove bolesti (AD). Uzorci plazme su prikupljani na početku studije, zajedno sa cerebrospinalnom tečnošću, te u prvoj, drugoj i četvrtoj godini. Učesnici studije podvrgnuti su PiB PET dijagnostici za slikovni prikaz amiloida, magnetnoj rezonanci (MRI), kao i FDG PET snimanju u svakoj vremenskoj tačci u kojoj se uzimao uzorak cerebrospinalne tečnosti (CSF).
Ukupno su bila uključena 142 učesnika; 72 žene [51%]; 70 muškaraca [49%]); od čega je njih 52 primalo gantenerumab [37%], 50 solanezumab [35%], te 40 placebo [28%]. Učesnici uključeni u ovu analizu pokazali su sličnu distribuciju po godinama, polu, kliničkom statusu, nivoima biomarkera, APOE4 statusu i tipu genske varijacije.
Kod učesnika koji su primali gantenerumab, otkriveno je da se nivo sTREM2 u cerebrospinalnoj tečnosti povećao u poređenju sa placebom, dok je tretman solanezumabom ostao bez efekta.
Povećani nivoi YKL-40 u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) pronađeni su kod sporadične AD (sAD) i dominantno nasleđene AD (DIAD) i čini se da su povezani sa t-tau, p-tau, i stanjivanjem korteksa kod pacijenata sa smanjenim nivoima Aβ42. Međutim, ni gantenerumab ni solanezumab nisu imali uticaja na YKL-40 u poređenju sa placebom.
Nisu nađene relevantne razlike u nivoima GFAP-a u cerebrospinalnoj tečnosti koje bi bile povezane s sa bilo kojim lekom. Međutim, nivoi GFAP-a u plazmi pokazali su značajan pad kod učesnika koji su primali gantenerumab, dok su kod placeba nivoi neprestano rasli. S obzirom na to da aktivirani astrociti kod AD češće koreliraju s fibrilarnim amiloidnim plakovima, i da je povećana ekspresija GFAP-a uglavnom povezana s prisustvom čvrstih Aβ plakova, ovi rezultati mogu ukazivati na indirektno poboljšanje reaktivnosti astrocita od strane gantenerumaba usled uspešnog uklanjanja moždanih plakova. Nivoi cerebrospinalnog NfL-a povećali su se sa solanezumabom, ali ne i sa gantenerumabom, dok su značajne korelacije slikovnim prikaza i cerebrospinalnih markera viđene za oba leka.
Gantenerumab je značajno modulisao markere sinaptičke povrede i neuroinflamacije na koristan način. Solanezumab nije pokazao korisne efekte na biološke markere ili neurosnimanje, što sugeriše mali uticaj Aβ42 ili Aβ40 na patofiziologiju koja se razvija nizvodno (“downstream”).
U zaključku DIAN-TU-001 randomiziranog kliničkog ispitivanja, autori su naglasili pozitivan uticaj redukcije fibrilarnog amiloida na fluidne markere sinaptičke disfunkcije i neuroinflamacije kod DIAD-a, dok smanjenje rastvorljivih Ab42 ili Ab40 peptida nije pokazalo pozitivan efekat na bilo koji od tih markera.
Izvor: Wagemann O, Liu H, Wang G, et al. Downstream Biomarker Effects of Gantenerumab or Solanezumab in Dominantly Inherited Alzheimer Disease: The DIAN-TU-001 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. Published online April 29, 2024. doi:10.1001/jamaneurol.2024.0991