Sekundarna analiza randomizovanog kliničkog ispitivanja: Transfusion of Prematures Trial (TOP), ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01702805
U brojnim opservacionim studijama i predkliničkim istraživanjima, često se navodila mogućnost da anemija i transfuzije eritrocita mogu biti povezane sa povećanim rizikom od nekrotizirajućeg enterokolitisa kod novorođenčadi sa ekstremno niskom porođajnom težinom (do 1.000 grama). Nekrotizirajući enterokolitis predstavlja teško gastrointestinalno oboljenje koje je odgovorno za oko 10% svih letalnih ishoda u neonatologiji, a istovremeno predstavlja i glavni uzrok teških morbiditeta među preživelima.
Pošto opservacionim studijama nije moguće definitivno dokazati uzročno-posledičnu vezu između medicinske intervencije i nastanka bolesti zbog mogućnosti postojanja više raznih potencijalnih faktora, randomizovane kliničke studije predstavljaju rigorozniji metod za testiranje hipoteza o efektima medicinskih intervencija, kao što su u ovom slučaju transfuzije eritrocita, omogućavajući bolje razumevanje kako intervencije mogu uticati na ishode, kao što je u ovom slučaju nekrotizirajući enterokolitis.
Primarni cilj ove sekundarne analize randomizovanog kliničkog ispitivanja bio je da se ispita postojanje vremenske povezanosti između perioda rizika nakon izloženosti transfuzijama eritrocita i pojave nekrotizirajućeg enterokolitisa kod novorođenčadi sa ekstremno niskom porođajnom težinom. Dodatno, ispitivanjem su analizirani 72-satni periodi nakon transfuzije eritrocita, kako bi se utvrdilo da li ti periodi predstavljaju povećani rizik u odnosu na kontrolne periode kada transfuzija nije izvršena.
Ovaj cilj je od posebnog značaja s obzirom na prethodne nalaze koji su ukazivali na moguću povezanost između transfuzija i nekrotizirajućeg enterokolitisa, ali bez jasnih dokaza o direktnoj temporalnoj povezanosti. Kroz rigorozno kontrolisano okruženje randomizovanog ispitivanja, otvorena je mogućnost da se izoluje efekat samih transfuzija od drugih potencijalnih uzročnih faktora.
Sekundarni cilj bio je da se ispita da li različiti pragovi za transfuziju nivoa hemoglobina – viši naspram nižih – imaju uticaja na incidenciju nekrotizirajućeg enterokolitisa, što bi moglo imati implikacije na kliničke smernice za upravljanje transfuzijama kod ove visoko vulnerabilne populacije novorođenčadi. Bolje razumevanje ovih odnosa omogućilo bi preciznije usmeravanje terapijskih pristupa, i potencijalno vodilo ka smanjenju učestalosti neželjenih ishoda povezanih sa transfuzijama eritrocita.
Ova studija predstavlja sekundarnu analizu podataka prikupljenih tokom multicentričnog randomizovanog kliničkog ispitivanja, TOP – Transfusion of Prematures, ClinicalTrials.gov: NCT01702805, koje je uključilo ukupno 1,690 novorođenčadi sa ekstremno niskom porođajnom težinom, a koji su preživeli do desetog dana nakon rođenja, gestacijske starosti od najmanje 22 i najviše 28 nedelja. Studija je otpočela 2012. godine u 19 medicinskih centara koji su deo Nacionalnog instituta za zdravlje dece i razvoj (NICHD) i Mreže za neonatalna istraživanja u Sjedinjenim Američkim Državama. Svi učesnici studije bili su randomizovani u jednu od dve grupe zasnovane na različitim pragovima nivoa hemoglobina za transfuziju eritrocita: grupa sa višim i grupa sa nižim pragom. Ovaj metod omogućio je strogo kontrolisano okruženje, idealno za analizu specifičnih uticaja medicinskih intervencija, poput transfuzija eritrocita, na zdravstvene ishode. Analiza podataka izvedena je između juna 2021. i jula 2023. godine.
U okviru ovog istraživanja, analizirana su dva ključna aspekta vezana za transfuzije eritrocita kod novorođenčadi sa ekstremno niskom porođajnom težinom: prvo, kako su se transfuzije raspoređivale tokom vremena i kako su povezane sa pojavom nekrotizirajućeg enterokolitisa do šezdesetog dana nakon rođenja, raspoređeno u pet desetodnevnih perioda. Kao drugo, posebno su analizirani 72-satni periodi neposredno nakon transfuzija, koji su klasifikovani kao periodi povećanog rizika, dok su periodi pre transfuzija posmatrani kao kontrolni periodi. Cilj ove segmentacije bio je utvrđivanje stepena rizika od javljanja nekrotizirajućeg enterokolitisa neposredno nakon transfuzija u poređenju sa vremenom kada transfuzije nisu obavljane. Ova podela je omogućila precizniju analizu uticaja samih transfuzija, izolovano od ostalih potencijalnih faktora za javljanje bolesti. Takođe, upoređivan je rizik od nekrotizirajućeg enterokolitisa u periodima nakon transfuzije sa rizikom u kontrolnim periodima, vodeći računa o tome da li su novorođenčad bila u grupi sa višim ili nižim pragovima nivoa hemoglobina.
Analizirani su podaci za 1,690 novorođenčadi sa ekstremno niskom porođajnom težinom, a zabeleženo je ukupno 4,947 perioda povećanog rizika nakon transfuzija eritrocita i 5,813 kontrolnih perioda kada transfuzije nisu vršene. 133 novorođenčadi je razvilo nekrotizirajući enterokolitis, od čega se 59 slučajeva (44.4%) dogodilo tokom perioda povećanog rizika nakon transfuzije. Ustanovljeno je da rizik od nekrotizirajućeg enterokolitisa tokom perioda nakon transfuzije nije statistički značajniji od rizika tokom kontrolnih perioda. Specifično, rizik je bio 11.9 na 1000 perioda nakon transfuzije u poređenju sa 12.7 na 1000 kontrolnih perioda. Osim toga, analiza nije pokazala značajne razlike u riziku između grupa novorođenčadi sa različitim pragovima nivoa hemoglobina za transfuziju. Ipak, uočeno je da je incidencija nekrotizirajućeg enterokolitisa bila najviša kod novorođenčadi starosti između 20. i 29. dana u grupi sa nižim transfuzijskim pragovima hemoglobina.
Istraživanje pruža važne uvide o uticaju transfuzija eritrocita na rizik od nekrotizirajućeg enterokolitisa među novorođenčadima sa ekstremno niskom porođajnom težinom. Ključni zaključak je da 72-satni periodi povećanog rizika nakon transfuzija eritrocita nisu nužno povezani sa povećanim rizikom od nekrotizirajućeg enterokolitisa u poređenju sa periodima kada transfuzije nisu vršene. Ovo je važno otkriće jer dovodi u pitanje prethodne pretpostavke o direktnoj vezi između transfuzija i nekrotizirajućeg enterokolitisa, sugerišući da drugi faktori mogu igrati značajniju ulogu u razvoju ovog stanja.
Pored toga, uočeno je da učestalost nekrotizirajućeg enterokolitisa bila najviša između 20. i 29. dana nakon rođenja kod novorođenčadi sa nižim transfuzijskim pragovima hemoglobina. Ovaj nalaz može ukazivati na potrebu za prilagođavanjem smernica za transfuzije kako bi se smanjio rizik od nekrotizirajućeg enterokolitisa, kao i za pažljivijim praćenjem novorođenčadi u ovoj specifičnoj grupi.
Rezultati istraživanja su relevantni za kliničke prakse jer pomažu u boljem razumevanju toga kako je upravljanje transfuzijama povezano sa zdravstvenim ishodima kod novorođenčadi sa ekstremno niskom porođajnom težinom. Bolje razumevanje ovih odnosa može voditi ka optimizaciji terapijskih protokola, i potencijalno unaprediti ishode lečenja ovih izuzetno ranjivih pacijenata.
U svetlu ovih otkrića, predloženo je dublje i obimnije istraživanje koje bi moglo dodatno istražiti kako različiti pristupi transfuziji eritrocita utiču na rizik od nekrotizirajućeg enterokolitisa, kao i kako se ti rizici menjaju tokom vremena u odnosu na različite pragove nivoa hemoglobina. Ovakva istraživanja bi mogla pružiti još detaljnije smernice za kliničku praksu i poboljšati zdravstvenu zaštitu za novorođenčad sa ekstremno niskom porođajnom težinom.
Izvor: Salas AA, Gunn E, Carlo WA, et al. Timing of Red Blood Cell Transfusions and Occurrence of Necrotizing Enterocolitis: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2024;7(5):e249643. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.9643
Link: https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2818243
Fotografija: Nacionalna biblioteka medicine, SAD