Karcinom endometrijuma (EC) je najčešći ginekološki malignitet u zapadnom svetu, a njegova učestalost raste iz godine u godinu, uglavnom zbog povećanja stope gojaznosti i starenja populacije. Sa sve više novih slučajeva i sve većom stopom recidiva, broj žena koje umiru od ove vrste karcinoma je veći nego ikada ranije. Situacija je dodatno komplikovana činjenicom da mnoge pacijentkinje sa endometrijalnim karcinomom takođe imaju problema i sa teškom gojaznošću i slabijim opštim zdravljem, što često ograničava opcije hirurškog lečenja.
Istorijski gledano, lečenje karcinoma endometrijuma se zasnivalo na nalazu stepena agresivnosti (histološki gradus) i kliničkom stadijumu bolesti. U poslednje vreme postoji pomak ka personalizovanijem pristupu, uz upotrebu značajnih genetskih informacija za donošenje terapijskih odluka. The Cancer Genome Atlas je identifikovao četiri glavna molekularna tipa karcinoma endometrijuma: sa POLE (polimeraza epsilon) mutacijom, sa deficijentnim sistemom reparacije pogrešno sparenih baza (MMRd), sa varijacijama sa visokim brojem ponavljanja, te sa varijacijama sa niskim brojem ponavljanja. Ove grupe imaju različito ispoljavanje i kliničke ishode. Na primer, karcinomi sa defektnim sistemom za reparaciju pogrešno sparenih baza (MMRd), bilo zbog nasleđenih ili stečenih mutacija u specifičnim genima, imaju visoke nivoe imunih ćelija nazvanih tumor infiltrišući limfociti (TIL). Broj ovih imunih ćelija može varirati u zavisnosti od toga da li je MMR deficijencija nasledna (kao kod Lynch sindroma) ili stečena somatskim dešavanjima. Tumori sa mutacijama u genu za DNK polimerazu epsilon (POLE) takođe imaju veću verovatnoću da izazovu snažan imunološki odgovor. Samim tim, profilisanje imunih ćelija u tkivu solidnih tumora može pomoći u predikciji ishoda lečenja i njegovom boljem vođenju.
Smatra se da je snažan imunološki odgovor kod slučajeva sa visokim stopama mutacija rezultat proizvodnje novih proteina koji, stimulišući imuni sistem, deluju kao antigeni. Ovo dovodi do pokušaja tumora da izbegne imuni odgovor, često utičući na PD-1/PD-L1 put. Lekovi koji blokiraju ovaj put su pokazali obećavajuće rezultate kod MMRd karcinoma endometrijuma. Međutim, problematično je to što su u ovim istraživanjima mnogo više zastupljeni slučajevi Lynch sindroma, koji su u praksi ređi od somatskih MMRd tumora. Stoga je važno proučiti imunološke karakteristike MMRd tumora na osnovu njihovog porekla, kako bi se osigurali što kvalitetniji dalji koraci. Pored toga, nisu svi MMRd karcinomi osetljivi na imunoterapiju, tako da razumevanje imunološkog pejzaža može pomoći u objašnjenju različitih odgovora na lečenje.
Imunoterapija se pokazala veoma uspešnom kod karcinoma endometrijuma (EC) sa deficijentnim sistemom za popravak pogrešno sparenih baza (MMRd). Međutim, veoma malo se zna o tome zašto imunoterapija ne daje rezultate kod određenog broja pacijenata sa MMRd, ili o tome kako bi se mogla primeniti na druge molekularne podgrupe. Trenutno aktuelne studije tretiraju sve MMRd karcinome endometrijuma kao homogenu celinu, uprkos tome što postoje različite etiologije MMR deficijencije.
Sveobuhvatan opis populacija CD8+ T ćelija u različitim molekularnim podgrupama karcinoma endometrijuma je potreban kako bi se bolje razumele varijacije u uspešnosti terapije.
Cilj ove studije bio je da ispita gustinu tkivnog infiltrata CD8+ tumor infiltrišućih limfocita (TIL) u različitim molekularnim grupama karcinoma endometrijuma. Analizom ovih gustina u različitim delovima tumora, cilj je bio bolje razumevanje osnova tumorske imunološke aktivnosti. Pored toga, testirana je i pretpostavka da svi tumori sa defektnim sistemom za reparaciju pogrešno sparenih baza (MMRd) pokazuju imunološku sličnost, a eventualna potvrda ove pretpostavke omogućila bi da se podaci svih ispitivanja generalizuju na sve MMRd karcinome endometrijuma.
Metod: Ukupno je 607 slučajeva endometrijalnog karcinoma uključeno u analizu, koji su zatim podeljeni u četiri molekularna podtipa. Za ovo istraživanje, zajedno su grupisani TP53 mutirani i tumori bez specifičnog molekularnog profila, kao kohorta sa niskim mutacionim opterećenjem (LMB).
Rezultati: Tkivna gustina CD8+ T ćelija u potvrđenim slučajevima karcinoma povezanih sa Lynch sindromom (LS) bila je značajno veća nego kod MLH1-metilovanih u svim lokacijama tumora, osim u stromi tumora. Potvrđeni Lynch sindromom (LS) i path_POLE slučajevi su imali značajno veću gustinu CD8+ T ćelija u svim lokacijama tumora u poređenju sa tumorima sa niskim mutacionim opterećenjem (LMB). Postojale su donekle značajne razlike u broju CD8+ T ćelija između path_POLE i potvrđenih Lynch sindromom (LS) karcinoma.
Zaključak: Populacije CD8+ T ćelija se razlikuju između molekularnih podgrupa, te između sporadičnih (somatskih) i naslednih MMRd karcinoma endometrijuma. Slučajevi povezani sa Lynch sindromom (LS) i path_POLE imaju najveću gustinu tkivne infiltracije CD8+ T ćelija. Sporadični MLH1-hipermetilovani-gen karcinomi su takođe imunogeno aktivni, ali u manjoj meri.
Rezultati ove studije mogu pomoći u boljem razumevanju varijacija u uspešnosti imunoterapijskih tretmana kod karcinoma endometrijuma. Potrebno je da se pri sprovođenju kliničkih ispitivanja dejstva imunoterapije pristupi analizi podgrupa na osnovu efikasnosti tretmana, a stratifikovano prema MMRd etiologiji, suprotno dosadašnjem pristupu tretiranja MMRd karcinoma kao homogene grupe.
Path_POLE karcinomi, iako prognostički povoljnija grupa, dele imunološke sličnosti sa karcinomima MMRd etiologije, te bi po toj logici mogli biti pogodni za imunoterapiju, ali ova pretpostavka zahteva dalja istraživanja.
Izvor: Ryan N, Glaire M, Walker T, et alPatterns of cytotoxic T-cell densities in immunogenic endometrial cancers reveal a potential mechanism for differences in immunotherapy efficacy. BMJ Oncology 2024;3:e000320. doi: 10.1136/bmjonc-2024-000320